2023년 6월 과학기술인상, 한국과학기술원(KAIST) 김찬혁 교수 선정
- 면역체계 이용한 새로운 기전의 알츠하이머 치매 치료제 개발 -
과학기술정보통신부(장관 이종호, 이하 ‘과기정통부’)와 한국연구재단(이사장 이광복, 이하 ‘연구재단’)은 이달의 과학기술인상 6월 수상자로 한국과학기술원(KAIST) 생명과학과 김찬혁 교수를 선정했다고 밝혔다.
‘이달의 과학기술인상’은 우수한 연구개발 성과로 과학기술 발전에 공헌한 연구개발자를 매월 1명씩 선정하여 과기정통부 장관상과 상금 1천만 원을 수여하는 상이다.
과기정통부와 연구재단은 김찬혁 교수가 환자의 면역체계를 이용한 새로운 기전의 알츠하이머 치료제를 개발하여 퇴행성 뇌 질환 치료의 단초를 마련하고 한국 바이오 신약 기술의 위상을 강화한 공로를 높게 평가했다고 밝혔다.
세계적으로 인구 고령화에 따라 퇴행성 뇌 질환인 알츠하이머병 환자 수가 급격히 증가하고 있지만, 아직까지 근본적인 치료제가 개발되지 않아 치료와 돌봄을 위한 의료 비용 및 각종 사회적 비용이 증가하고 있다.
치매의 가장 큰 원인인 알츠하이머병은 뇌 안에서 비정상적으로 발생한 베타 아밀로이드 펩타이드의 이상 축적 및 타우 단백질의 엉킴으로 인해 발생하며, 시냅스 손상과 세포 독성을 일으키고 신경 세포에 악영향을 끼치는 것으로 알려졌다.
최근 베타 아밀로이드를 제거하는 항체 치료제가 미국식약처의 허가를 받았다. 하지만, 면역반응을 통해 병원균을 제거하는 항체의 특성 상 뇌 안에 염증반응 부작용이 유도되고, 그 결과 인지기능 회복에도 악영향을 미칠 수 있다는 한계가 지적되었다.
김찬혁 교수 연구팀은 몸속 세포가 끊임없이 사멸하고 생성되는 과정 중 죽은 세포들을 제거하는 포식작용에서 문제 해결의 실마리를 찾았다.
연구팀은 포식작용에 관여하는 단백질 Gas6를 인위적으로 변형시켜, Gas6이 죽은 세포 대신 베타 아밀로이드를 제거하는 새로운 기전의 치료제를 개발하였다. 실험 결과 재조합된 단백질(anti-Abeta-Gas6)은 염증반응 없이 베타 아밀로이드를 제거했으며, 뇌 신경세포 사멸 같은 부작용도 거의 일어나지 않았다.
또한 연구팀은 알츠하이머 질병 생쥐 모델 실험을 통해 재조합된 단백질이 염증반응 없이 뇌 속에 축적된 베타 아밀로이드의 양을 현저하게 줄이는 것을 관찰하였다. 이들 생쥐 모델은 손상된 인지능력 및 기억력이 항체 치료제 투여 시 보다 더 높은 수준으로 회복되었다. 관련 연구성과는 국제학술지 ‘네이처 메디슨(Nature Medicine)’에 2022년 8월 4일 온라인 출판되었다.
김찬혁 교수는 “환자의 면역체계를 조절해 질병을 치료하는 면역치료는 지난 10년간 항암치료에서 매우 중요한 치료분야로 자리매김하였으며, 앞으로 10년은 그 원리가 퇴행성 뇌질환 치료에 확대 적용되어 지금까지 효과적인 치료제가 존재하지 않았던 난치성 질환의 돌파구를 제시할 것으로 확신한다”라며 “이번 연구가 그러한 흐름에 보탬이 되어 고통받는 환자들과 그 가족들에게 도움이 되길 희망한다”라고 밝혔다.
'23년 6월 수상자(김찬혁 교수) 주요 연구성과 설명
<면역체계 이용한 새로운 기전의 알츠하이머 치매 치료제 개발>
ㅇ 알츠하이머병 면역치료 현황
알츠하이머병은 퇴행성 신경질환으로 전 세계적으로 가장 흔한 형태의 치매 중 하나이다. 이 질병의 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았지만, 뇌 안의 베타 아밀로이드 단백질로 구성된 플라크 덩어리와 타우 단백질의 엉킴으로 인한 신경 세포변형이 주된 원인으로 여겨진다. 오랜 기간 알츠하이머병에 대한 질병 근원 치료제 개발은 답보 상태였으나, 최근 들어 베타 아밀로이드를 표적하여 제거하는 단일클론 항체들이 임상에서 효과를 보여 미국 식약처의 허가를 받으며 면역치료적 접근법에 대한 관심이 높아지고 있다. 그러나 허가받은 베타 아밀로이드 표적 항체 치료제들의 인지기능 개선 효과가 충분한 것인지에 대한 논란이 있고 환자들에게서 뇌 부종 및 뇌 미세혈관출혈과 같은 뇌 염증성 부작용들이 빈번하게 나타나고 있어, 이를 극복하는 치료제 대안에 대한 필요성이 높아지고 있다.
ㅇ 염증 반응 없이 베타 아밀로이드를 제거하는 새로운 기전의 치료제
베타 아밀로이드를 표적으로 하는 단일클론 항체 치료제는 주로 병원균을 제거하는데 사용되는 Fc 수용체의 활성화에 의존하므로, 이에 따른 염증성 면역 반응이 필수 불가결하게 증가한다. 따라서 염증에 취약한 뇌에 부종이나 출혈이 생길 수 있고, 시냅스 손상과 인지 기능 회복 저하가 예상되고 있다. 이 같은 현 알츠하이머병 치료 전략의 문제점들을 극복하고자 본 연구에서는 Gas6 라는 죽은 세포 제거에 관련된 단백질을 인위적으로 조작하여 베타 아밀로이드를 표적으로 하는 새로운 융합단백질을 제작하였다. 몸 안에서는 끊임없이 죽은 세포들이 발생하고 있고, 이를 제거하는 Gas6 의존적 포식경로는 주로 TAM 수용체를 통해 이루어지며 그 과정은 염증을 오히려 억제하는 것이 알려져 있다. 실제로 알츠하이머 질병 생쥐 모델에서 이 융합단백질은 항체 치료제와는 달리 염증 부작용을 유발하지 않으면서도 뇌 안에 쌓여있는 베타 아밀로이드를 효과적으로 감소시켰다.
'23년 6월 수상자(김찬혁 교수) 이력
□ 인적사항
o 성명 : 김찬혁
o 생년 : 1976년
o 소속 : KAIST 생명과학과
o 전화 : 042-350-2621
o 이메일 : kimchanhyuk@kaist.ac.kr
□ 주요 학력
o 1997.03. ~ 2003.02. 서울대학교 화학과 학사
o 2004.09. ~ 2008.08. 서울대학교 화학과 박사
□ 주요 경력
o 2016.04. ~ 현재 KAIST 생명과학과 조교수/부교수
o 2012.10. ~ 2016.03 미국 캘리포니아생물의학연구소 책임연구원(PI)
(California Institute for Biomedical Research)
o 2009.01. ~ 2012.09. 미국 스크립스 리서치(Scripps Research) 박사후연구원
□ 전문 분야
o 합성면역학
o 면역치료
o 유전자 조작 면역세포 치료제
o 차세대 항체치료제
'23년 6월 수상자(김찬혁 교수) 인터뷰
머릿속의 기억을 하나씩 지우는 알츠하이머는 환자의 존엄은 물론 가족의 연대까지 무너뜨리는 무서운 질병입니다. 가파른 고령화 추세 속에서 현재 전 세계 알츠하이머 환자는 약 5,000만 명으로 추산됩니다. 이는 65세 이상 인구 9명 중 1명에 해당하는 엄청난 숫자인데요. 6월 수상자 김찬혁 교수는 난치성 뇌질환 치료의 돌파구를 찾기 위해 항암제에서 큰 기대를 받고 있는 면역치료제의 개념을 알츠하이머병에 도입했습니다. 그가 지난해 발표한 뇌의 염증 작용 없이 베타 아밀로이드 침전물(plaque)을 제거하는 새로운 기전의 단백질 치료제는 ㈜일리미스 테라퓨틱스에 기술이전되어, 한국 최초의 글로벌 블록버스터 바이오 신약으로 기대를 모으고 있습니다. 뿐만아니라 KAIST 부임 후 꾸준히 연구해 온 항암 면역세포치료제는 ㈜큐로셀에 기술이전돼 임상시험이 진행 중입니다. 암과 퇴행성 뇌질환으로 고통받는 환자와 그 가족들에게 희망을 주기 위해 새로운 도전을 마다 하지 않는 김찬혁 교수의 연구이야기를 소개합니다.
o 이달의 과학기술인상 수상을 진심으로 축하드립니다. 현재 미국에서 안식년을 보내고 계신 데요. 수상소감과 함께 교수님의 근황도 전해주세요.
- 의미 있는 상을 받게 되어 큰 영광입니다. 추천해주신 면역학회 회장님과 학술위원장님께 감사드립니다. 저는 작년 7월부터 미국 샌디에이고에서 연구연가 중인데요. 학계와 신약 산업계에 계신 훌륭한 분들과 교류할 기회가 많아서 앞으로의 연구 방향 설정에 큰 도움을 받고 있습니다. 개인적으로는 어린 막내를 비롯한 가족들과 함께 지낼 수 있는 시간이 많아서 감사하고요.
o 인체의 면역 기능을 인공적으로 조절하여 치료제를 개발하는 합성면역학 연구를 통해 많은 성과를 내셨습니다. 먼저 합성면역학은 어떤 연구를 하는 학문인지 소개해주세요.
- 합성면역학은 생물학적 기능을 목적에 맞게 인공적으로 조절한다는 점에서 합성생물학의 한 분야로 생각할 수 있습니다. 전통적인 합성생물학이 박테리아 같은 미생물을 주 대상으로 한다면, 합성면역학은 고등 진핵세포를 다루고, 그중에서도 면역세포에 초점을 맞추어 연구한다는 점이 다릅니다. 암이나 뇌질환 같은 주요 질환의 발병 및 진행에 면역체계의 조절 장애가 깊이 연관되어 있기 때문에, 이를 인공적으로 조절하여 회복하려는 시도가 자연스럽게 치료제 개발로 이어진 것이 면역치료 분야인데요. 기초과학인 면역학의 발전과 더불어 진핵세포의 유전자 조작 및 항체공학과 같은 응용과학이 함께 발전하면서 이를 통합하여 새로운 치료 플랫폼을 개발하는 것이 가능해졌습니다.
저희 실험실에서는 질환에 대한 명확한 면역학적 이해를 바탕으로 면역세포의 기능을 유전자 혹은 단백질 차원에서 조절하여 난치병 치료제를 개발하는 것을 목표로 연구하고 있습니다.
o 화학을 전공하셨는데요. 다양한 화학 분야 중 생명현상과 관련된 면역치료제 개발에 뛰어들게 된 계기가 있었나요?
- 박사과정까지 화학, 그중에서도 유기화학 분야인 천연물 전합성을 제가 제일 존경하는 이은 교수님 지도하에 연구했는데요. 박사과정을 마칠 때쯤 물질을 만드는 것에서 좀 더 나아가 내가 만든 물질들이 생물학적으로 어떻게 작동하는지 이해하고 직접 시험해보고 싶다는 생각이 들었어요. 그래서 박사후 과정을 화학 생물학을 연구하시는 피터 슐츠(Peter Schultz) 교수님 실험실로 가게 되었고, 그곳에서 단백질 및 항체공학을 처음 접하고 면역세포인 T 세포를 조절해서 암세포를 공격하는 프로젝트를 진행했습니다. 그때가 2010년대 초였는데, 항암 면역치료제들이 하나둘 임상에서 성공을 거두면서 큰 주목을 받기 시작하던 시기였어요. 게다가 저는 세포나 생쥐 모델에서 실험하면서 뛰어난 효과를 직접 확인하였기 때문에 자연스레 더욱 관심을 가지고 연구하게 되었죠.
o 고령화가 가속화되며 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환이 사회적 문제로 대두됐습니다. 새로운 기전의 알츠하이머병 치료제 연구는 어떻게 시작하셨나요?
- KAIST에 부임하며 항암면역치료 관련 연구도 계속했지만, 이 개념을 다른 질환에도 확장 적용하고 싶다는 생각이 컸습니다. 그러다 알츠하이머병과 같은 퇴행성 뇌질환이 뇌 염증 반응과 밀접하게 연관되어 있다는 연구 결과들을 보면서 새로운 가능성을 예측하였습니다. 이전까지 뇌와 관련된 연구 경험이 전혀 없었지만, 운이 좋게도 KAIST 생명과학과에는 뇌과학 분야의 훌륭하신 교수님들이 여럿 계셨고요. 그중에서도 신경교세포를 연구하시는 정원석 교수님은 저랑 같은 해에 부임하여 친해졌는데요. 관련 내용을 함께 토론하면서 아이디어를 구체화했습니다.
o 지금까지 알츠하이머병 치료제 개발은 항체를 이용한 연구가 주를 이루었는데요. 교수님이 개발한 새로운 기전의 단백질 치료제는 기존 항체 치료제와 무엇이 다른가요? 연구의 주요 성과도 소개해주세요.
- 항체는 매우 정밀한 표적능력과 우수한 물성을 가진 단백질이기 때문에 이상적인 치료제 플랫폼입니다. 실제로 전 세계에서 가장 많이 팔리는 약들 상위 10개 중 절반 이상이 항체 기반이고요. 그러다 보니 당연히 알츠하이머 원인 물질인 베타 아밀로이드를 제거하는데 항체를 이용한 연구가 주를 이루어왔고, 최근에 이러한 항체 효과가 임상에서 확인되면서 알츠하이머 치료제 분야가 매우 고무된 것이 사실입니다. 그런데 동시에 베타 아밀로이드 표적 항체치료제의 효능 및 염증 반응과 관련된 안전성에 대한 우려도 계속되고 있고요. 원래 항체는 우리 몸이 감염되었을 때 병원균에 대항해서 만들어지는 단백질이기 때문에 염증반응을 일으키는 게 어찌 보면 당연합니다.
- 그런데 감염이나 암과 같은 질환에서 염증반응은 이로운 방향으로 작동하겠지만, 뇌 안에서 베타아밀로이드를 제거할 때는 얘기가 다르지요. 그래서 정원석 교수님과 저는 근본적으로 다른 생물학적 경로를 활용해야겠다고 생각하게 되었고, 그 결과 선택한 것이 우리 몸에서 끊임없이 발생하는 죽은 세포를 제거하는 경로입니다. 이 경로는 강력한 항염증 반응을 동반한다는 것이 저희가 생각하는 방향과 일치했고요. 그래서 이 경로에 관여하는 Gas6라는 단백질을 인공적으로 변형해서 죽은 세포가 아닌 베타아밀로이드를 제거하도록 만들었고, 그 결과 세포 및 동물 실험에서 우수한 베타아밀로이드 제거 효과 및 염증이 없다는 안전성을 확인했습니다.
o 기존의 틀을 깨고 새로운 기전의 단백질 치료제를 디자인하셨는데요. 창의적이고 도전적인 연구의 아이디어는 어떻게 탄생했나요?
- 저의 연구 관심사는 치료제의 개발이기 때문에 새로운 아이디어의 출발점은 질병에서 시작합니다. 이 질병의 알려진 원인은 무엇이고, 효과적이고 안전한 치료제가 존재하는가? 그렇지 않다면 무엇이 문제이기 때문인가?에 대해 먼저 공부하고, 그 문제를 해결하기 위해서 어떤 방식의 치료제를 만들지 고민하고 디자인을 도출합니다. 그리고 실제로 실험실에서 만든 치료제가 생각대로 작동하는지 세포와 동물모델에서 검증하는 방식으로 연구를 진행합니다.
o 이번 연구 과정에서 가장 큰 어려움은 무엇이었고, 어떻게 극복하셨나요?
- 제가 뇌와 관련한 연구 경험이 없었기 때문에 그게 가장 어려웠죠. 실험을 통해 데이터를 도출하는 과정은 단순히 아이디어만으로 구현되는 게 아니라 전문적인 지식과 구체적인 경험이 필요하니까요. 정말 운 좋게도 정원석 교수님이라는 최고 전문가랑 밀접하게 공동연구를 했기 때문에 좋은 결과를 도출할 수 있었습니다.
o KAIST 면역치료연구실을 이끌고 계신데요. 연구실 운영철학도 궁금합니다. 평소 연구실 구성원들에게 강조하는 내용은 무엇인가요?
- 무슨 일이든 마찬가지겠지만 저는 학생들이 본인의 연구 주제에 대해서 흥미와 재미를 느끼는 게 가장 중요하다고 생각해요. 남이 발표하는 연구 결과를 보거나, 주위에 먼저 학위를 받은 선배들을 보면 멋있어 보이기만 하지만, 실제로 거기에 이르기까지는 마냥 쉽고 즐겁기만 한 건 아니거든요. 연구란 필연적으로 많은 실패를 거듭하면서 고민하고 문제를 해결하는 과정을 거치게 되는데, 그 과정 자체에 흥미와 재미를 느끼지 못한다면 고통스럽고 결과도 좋을 수가 없죠. 그래서 항상 ‘나는 내가 지금 하는 일을 좋아하는가?’ 스스로 물어보고, 아니라면 과감히 연구 주제나 진로를 바꾸는 것도 필요하다고 생각합니다.
o 스스로 천상연구자라고 느낄 때는 언제인가요?
- 연구할 때는 어떤 문제를 놓고 골똘히 고민하다가, 문득 아이디어가 떠오르고, 실제로 실험해보았을 때 나의 예상이 들어맞으면 희열을 느끼죠. 게다가 누가 시켜서라기보다는 내가 재미있어서 하는 일이고, 이를 통해 실제로 사람들에게 도움도 줄 수 있는 보람 있는 직업이라 좋습니다.
o 교수님이 궁극적으로 도전하고 싶은 연구 목표는 무엇인가요? 또는 이것만은 꼭 해결하고 싶다고 생각하는 연구가 있다면 소개해주세요.
- 궁극적인 목표는 제가 만든 약이 시장에 나와서 실제로 환자들에게 쓰이는 것이죠. 암 치료제로는 그동안 오래 연구해온 항암 면역세포치료제인 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR-T) 치료제가 림프종 환자를 대상으로 한 국내 임상에서 좋은 결과를 보이고 있어서 희망을 품고 있습니다. 퇴행성 뇌질환 치료제로는 이번 연구 결과를 토대로 알츠하이머 임상 시험을 위한 개발 단계에 진입했고요. 앞으로 꼭 해결하고 싶은 주제는 고형암에 대해 효과적인 CAR-T 치료제의 돌파구를 찾는 것과, 이번 연구 개념을 자가면역 질환 치료제 개발에 확장 적용하는 것입니다.
o 미래 과학자를 꿈꾸는 학생들에게 조언 또는 당부의 한 말씀 부탁드립니다.
- 재미있어 보이면 너무 고민하지 말고 일단 과감히 도전하세요.